AMYLOIDOSE, DE STAND VAN ZAKEN
Drs. A.L. Leipoldt en Th.P.J. Bloks
Instituut voor evolutionaire en ecologische wetenschappen, Leiden
2. Stichting Felissana, IJMuiden
INLEIDING
Dit verhaal gaat over een onderzoek bij een groep Abessijnen die allemaal afstamden van dezelfde kater. Abessijnen en Somali’s verschillen van Oosterlingen als het om amyloïdose gaat vooral wat betreft de plaats waar het amyloïd zich afzet. Terwijl de Abessijnen in geval van amyloïdose vaak nierproblemen hebben en aan nierfalen sterven zodat men (ten onrechte) dikwijls over nieramyloïdose spreekt, is bij de Oosterse katten de lever vaker het orgaan dat ook getroffen is met amyloïdafzettingen en sterft het dier aan verbloeding van de lever. Maar ook bij de Oosterlingen vindt amyloïd afzetting vaak in de nier plaats en ook Aby’s kunnen sterven aan een leverruptuur als gevolg van amyloïdafzettingen.
IETS OVER AMYLOIDOSE
Amyloïdose is een verzamelnaam voor een groep van ziektes die zich alle kenmerken door een abnormale eiwitafzetting. De verouderde indeling: primair en secundair (ogenschijnlijk zonder oorzaak en met onderliggende oorzaak) wordt niet meer gebruikt. Tegenwoordig deelt men amyloïdose in naar het type eiwit dat is neergeslagen. Bij onze katten is de vorm van amyloïdose waar we het nu over hebben AA-amyloïdose. Het type eiwit dat is afgezet is serum amyloïd A (SAA). SAA wordt geassocieerd met chronische ontstekingen. Het blijkt een zgn. acute fase eiwit te zijn. Acute fase eiwitten zijn niet-specifiek reagerende bloedeiwitten die van belang zijn voor het overbruggen van de bij infecties voorkomende levensbedreigende eerste fase, voordat specifieke antilichamen gevormd zijn. De lever is de plek waar SAA normaliter wordt aangemaakt. Het is natuurlijk mogelijk, dat de cellen in de nieren ook over kunnen gaan tot de aanmaak van SAA aangezien genetische informatie altijd aanwezig is in elke lichaamscel. Bij mensen wordt SAA vaak aangetroffen in associatie met chronische ontstekingen. Afzettingen worden dan gevonden in lever, milt, nieren, bijnieren, schildklier en pancreas. Ook bij katten kunnen in alle organen afzettingen worden aangetroffen.
Een andere vorm van amyloïd komt voor bij menselijke patiënten met ouderdomsdiabetes. Het amyloïdeiwit is dan afkomstig uit de beta-cellen van de eilandjes van Langerhans in de alvleesklier. Het wordt, wegens de hormoonwerking op de suiker-stofwisseling, amyline genoemd. Een synoniem voor dit amyline is de naam ‘Ilet amyloïd polypeptide’ (IAPP). Het blijkt ook bij vaak bij oudere katten voor te komen. De ziekte van Alzheimer is ook een vorm van amyloïdose; het voorlopereiwit is hier beta-amyloïd precursor proteïne
Het grote probleem waar zowel de Oosterse katten als de Abessijnen/Somali’s mee te maken hebben is echter de neerslag van SAA. SAA is een normaal lichaamsproduct. Waarom het soms in de vorm van amyloïd neerslaat is in feite nog steeds een niet opgelost raadsel. Waarom het bij de Aby’s vaak in de nieren neerslaat, en wel op een specifieke plek: de nierkern terwijl de Oosterse katten vaker bezwijken doordat de lever zo is aangetast, dat er een leverruptuur ontstaat is ook niet duidelijk. Opgemerkt moet wel worden dat men tegenwoordig juist bij sterfte na nierproblemen van een Abessijn/Somali er wel vaak aan wel denkt om sectie te doen maar soms niet de complete kat of alle organen maar alleen de nieren opgestuurd voor sectie.
GHOSTRIDER LONE STAR
In 1996 overleed de in 1991 geboren Abessijnse kater Ghostrider Lone Star. Koos, zoals hij in de wandelgangen werd genoemd, was een veel gebruikte dekkater. Hij overleed aan AA-amyloïdose wat zich vooral uitte in amyloïd neerslag in zijn nieren. De wijze van overerving van deze ziekte is nog onbekend. Een hypothese is, dat de vorm van amyloïdose waar deze kat aan leed bij de Abessijn enkelvoudig dominant overerft. Als dit zo zou zijn, zou statistisch de helft van de nakomelingen van deze kat het dominante gen moeten hebben en zou die 50% op den duur ook ziek moeten worden. Om dat laatste te onderzoeken, hebben we van zoveel mogelijk nakomelingen het lot tot nu toe bepaald. Van 90 nakomelingen van deze kat die we verder met GLS zullen aanduiden, is in 1999 met zekerheid vastgesteld wat hun toestand toen was. Van 92 dieren weten we, dat ze bestaan maar kennen we geen adres of naam van de huidige eigenaar,
RESULTATEN
Drie dieren overleden door een verkeersongeluk of zijn vermist. Twee dieren overleden aan resp. FIP en FeLV. Eén dier heeft men laten ingeslapen wegens gestoord gedrag. Eén dier is overleden op 3-jarige leeftijd en gedroeg zich af en toe vreemd, zijn eigenaars dachten aan presensiele Alzheimer maar lieten geen sectie plegen Eén dier overleed vermoedelijk door vergiftiging. Een dochter stierf door eclampsie (calcium tekort). Bij al deze dieren is niet gezocht naar sporen van amyloïd. Van twee nakomelingen was ons toen bekend dat deze met zekerheid aan amyloïdose stierven, waarvan 1 overigens eerst een zware virusinfectie had doorgemaakt. Tevens stierf 1 nakomeling na een slepende nierkwaal maar daar is geen sectie op gepleegd. Inmiddels (oktober 2001) zijn er zes nakomelingen van GLS aan amyloïdose overleden waarbij telkens de nieren waren aangetast. Van de kleinkinderen is er tot nu toe ook (voor zover ons bekend) maar één van de 190 die we bij naam kennen, gestorven terwijl nieramyloïdose is vastgesteld. We hebben dit echter niet bij alle ons bekende eigenaars van kleinkinderen nagevraagd. In onze database staan momenteel 182 nakomelingen van GLS en ruim 63000 dieren in totaal. Er was in 1999 nog een kind van Koos dat vrij a-specifiek niet erg gezond lijkt met diverse vage klachten waaronder opgezwollen poten zodat geen bloed kan worden afgenomen. Inmiddels is de eigenaar van die kat voor ons niet meer te vinden. Intussen zijn ook een volle broer en (per gerucht) een halfzus van GLS aan amyloïdose overleden en tevens (dit is bevestigd door de eigenaar) een nakomeling van deze halfzus. Als (gezondsheids)problemen werden in 1999 verder genoemd in volgorde van “ernst”
IBS (irritated bowel syndrome) 2 x (*)
Ongezond dik 3 x
Soms wat eiwit in de urine 2 x (*)
Blaasontsteking 1 x
Tandvleesproblemen 3 x
Voedselintolerantie/voedselallergie 4 x
Blaasproblemen (FUS) 2 x
Allergisch voor antibiotica 1 x
Ongewenst plasgedrag 1 x
(*)Hiervan is 1 dier inmiddels (jaar 2001) overleden aan amyloïdose
DISCUSSIE.
Het idee van autosomale dominante overerving (een vermoeden dat niet alleen door mij (A.L. Leipoldt) maar ook door dr. DiBartola wel is uitgesproken) komt slecht overeen met de gevonden aantallen nakomelingen van GLS die bewezen lijder zijn. Immers, verwacht mag worden dat statistisch 50% van de nakomelingen het alle geërfd heeft dat de ziekte van hun vader veroorzaakte.Van ongeveer de helft van de nazaten van GLS waarvan we naam en moeder kennen, hebben we het lot nog niet kunnen bepalen. Het zou wel erg toevallig zijn, als die helft overleden is terwijl dat deel waarvan we toevallig een adres kenden, grotendeels nog in leven is. Uit het geruchtencircuit blijkt ook helemaal niet, dat er andere slachtoffers gevallen zouden zijn onder de nakomelingen van GLS. In feite zijn er nog steeds meerdere scenario’s denkbaar:
1) Amyloïdose van het AA type bij Abessijnen/Somali’s overerft autosomaal recessief, al dan niet met incomplete penetrantie
2) Amylodoïse van het AA type bij Abessijnen/Somali’s overerft dominant met incomplete penetrantie die gestuurd wordt door invloeden vanuit het milieu.
3) Amyloïdose van het AA type bij Abessijnen/Somali’s heeft wel een erfelijke component maar wordt niet bepaald door maar 1 enkel gen.
Amyloïdose van het AA-type bij de Abessijn/Somali is erfelijk bepaald maar komt slechts tot uitdrukking onder bepaalde door de omgeving gestuurde factoren.
5) Amyloïdose van het AA type bij de Abessijn/Somali is niet erfelijk.
Dat amyloïdose dominant overerft, blijkt in elk geval niet uit het lot van de nakomelingen van Ghostrider Lone Star. Ook uit andere gegevens blijkt niet dat de overerving dominant is. De ziekte lijkt vaak een generatie over te slaan. Ongeveer van 1 op de 3 dieren waarvan zeker is dat ze aan amyloïdose leden, had een vader of moeder waarvan dat ook vast staat. Opgemerkt moet ook worden, dat het dominant schijnende overervingsbeeld ook ontstaat als gekeken wordt naar de gevallen van PRA (progressieve retina atrofie) bij Abessijnen die er in het verleden waren. Hoewel PRA bij deze dieren duidelijk de recessief overervende vorm betrof als je hun complete familie beschouwt, leek het dominant als alleen lijders en hun ouders werden bekeken. (Dit speelde midden jaren ’60. In Finland bleken hele families van katten blind te worden. Achteraf bleek, dat het om een erfelijke ziekte ging en dat men, onwetend van het bestaan van deze ziekte, lijders met dragers of lijders had gepaard. Dankzij een rigoureus testbeleid komt deze ziekte nu in Finland misschien nog wel minder voor dan in de rest van de wereld.) Een mogelijkheid is ook nog, dat er zgn. fenokopieën bestaan, dieren die het fenotype vertonen zonder dat dezelfde genetische aanleg er is. Een langdurige chronische infectie of ontsteking zou tot zo’n fenokopie kunnen leiden. Wat dan toch wel opmerkelijk is, is dat er vrijwel altijd sprake is van vrij specifieke amyloïdose: vrijwel altijd is er bij Abessijnen/Somali’s vooral sprake van amyloïdose in de nieren en dan ook nog specifiek plaatselijk: vooral in het niermerg. Curieus is ook, dat een paar Abessijnen aan leveramyloïdose gestorven zouden zijn volgens hun fokker of eigenaar, maar dat deze dieren nogal eens in feite vaak geen volbloedabessijnen waren maar afkomstig waren uit de experimentele fok. Het lijstje klachten van de nakomelingen van GLS vertoont weinig opmerkelijks. Vermoedelijk wijkt het niet af van de klachten van een willekeurige greep van 100 dieren uit de populatie. Een dier met chronische darmontsteking (IBS) overleed uiteindelijk waarbij na sectie amyloïd in de nieren werd gevonden. Een ander dier had vrij lang tekenen van nierproblemen (er werd eiwit in de urine gevonden) en overleed ook met aangetoond na sectie amyloïd in de nieren.
Polygenetisch?
Voor kenmerken waarvan het mechanisme van overerving door meer dan 1 gen wordt bepaald, kan je een getal berekenen: de erfelijkheidsgraad wat dan aangeeft, in welke mate het kenmerk erfelijk is en in welke mate het bepaald wordt door omgevingsinvloeden.. Ik (Leipoldt) heb geprobeerd deze erfelijkheidsgraad voor amyloïdose bij de Abessijn/Somali te berekenen. De erfelijksgraad is in elk geval laag, als het al terecht is om een erfelijkheidsgraad te berekenen, want dat kan alleen, als er sprake is van polygenetische overerving. Dat de erfelijkheidsgraad laag is, kan (als je het mag berekenen) twee oorzaken hebben. Een oorzaak kan zijn, dat de informatie die gebruikt is om de erfelijkheidsgraad te berekenen te incompleet is of dat toch te vaak is aangenomen, dat dieren aan RA stierven zonder dat dat echt door een sectierapport is bevestigd. Een andere oorzaak kan zijn, dat de in feite wel aanwezige erfelijke aanleg slechts tot uiting komt als er tevens bepaalde milieucomponenten zijn, dus dat het milieu een grote rol speelt zodat de erfelijksgraad inderdaad vrij laag is.
CONCLUSIE
Al met al is de wijze van overerving van amyloïdose nog steeds niet duidelijk. Het lijkt echter wel zeker, dat deze ziekte erfelijk is. Het is dan ook goed, om bij het overlijden van een raskat, de doodsoorzaak door sectie te laten vaststellen. Vraag speciaal om histopathologisch onderzoek naar amyloïd ! Ook hele jonge dieren kunnen overlijden aan amyloïdose. Over onderzoek bij Oosterse katten kunnen we niet zoveel zeggen. Mogelijk kan prof. B. van Oost hier eens een stukje over schrijven. In elk geval is zeker, dat het goed is het hele dier voor sectie af te geven. Voor zover we weten, moet u dit net als wanneer het een Abessijn betreft opsturen naar:
Jaime Rofina
Faculteit Diergeneeskunde
Afd. pathologie
Yalelaan 1
3508 TD Utrecht
t.a.v. Amyloïdose-onderzoek
Tenslotte:
Als een dier sterft door amyloïdose, is dat niet alleen een verdrietige zaak voor de eigenaar. De fokker moet van de dood van het dier en de doodsoorzaak in kennis worden gesteld, want het gegeven dat amyloïdose in elk geval op de een of andere manier erfelijk is, heeft consequenties voor de fok. Er is geen enkele diagnostische test waardoor van de voren gezien kan worden dat een dier amyloïdose zal krijgen. Er is geen enkele test die voorspelt, dat een dier vader of moeder zal worden van een lijder. Het enige wat een fokker kan doen is, vermijden te fokken met al te directe verwanten van lijders (ouders, nakomelingen) en indien er gefokt wordt met dieren waar toch een zeker risico bij zit, een partner kiezen die minder risicovol lijkt.
Mocht u nog vragen of opmerkingen hebben dan kunt u ons bereiken via het adres:
A.L. Leipoldt
EWW, afdeling evolutiebiologie
Postbus 9516
2300RA Leiden
E-mail: Leipoldt@rulsfb.leidenuniv.nl
Tel. (s’avonds) 071-5134291
Literatuur:
Doctoraalscriptie Maud van Stadt
Feline Amyloidose
September 1999
Utrecht University
Faculty of Veterinary Medicine
Department of Pathology
Supervisor : Prof.dr. E. Gruys